외음부-질 위축증(VVA)은 특히 폐경 후 에스트로겐 결핍의 일반적인 결과 중 하나입니다.여러 연구에서 VVA와 관련된 신체적, 성적 증상에 대한 히알루론산(HA)의 효과를 평가했으며 유망한 결과를 얻었습니다.그러나 이러한 연구의 대부분은 국소 제제에 대한 증상 반응의 주관적인 평가에 초점을 맞추었습니다.그럼에도 불구하고 HA는 내인성 분자이며 표층 상피에 주입하면 가장 잘 작동하는 것이 논리적입니다.Desirial®은 질 점막 주사를 통해 투여되는 최초의 가교 히알루론산입니다.이 연구의 목적은 특정 교차 결합 히알루론산(DESIRIAL®, Laboratoires VIVACY)의 여러 질내 점막 주사가 여러 핵심 임상 및 환자 보고 결과에 미치는 영향을 조사하는 것이었습니다.
코호트 2개 센터 파일럿 연구.선택된 결과에는 Desirial® 주사 8주 후 질 점막 두께, 콜라겐 형성 바이오마커, 질 식물상, 질 pH, 질 건강 지수, 외음질 위축의 증상 및 성기능의 변화가 포함되었습니다.환자의 전반적인 개선 인상(PGI-I) 척도도 환자 만족도를 평가하는 데 사용되었습니다.
2017년 6월 19일부터 2018년 7월 5일까지 총 20명의 참가자가 모집되었습니다.연구 종료 시 총 질 점막 두께 중앙값 또는 프로콜라겐 I, III 또는 Ki67 형광에는 차이가 없었습니다.그러나 COL1A1 및 COL3A1 유전자 발현은 통계적으로 유의하게 증가했습니다(각각 p = 0.0002 및 p = 0.0010).보고된 성교통, 질 건조증, 생식기 가려움증, 질 찰과상도 유의하게 감소했으며 모든 여성의 성기능 지수 차원이 유의하게 개선되었습니다.PGI-I에 기초하여 19명의 환자(95%)가 다양한 정도의 개선을 보고했으며 그 중 4명(20%)은 약간 나아졌다고 느꼈습니다.7(35%)이 더 좋았고 8(40%)이 더 좋았습니다.
Desirial®(가교 HA)의 다점 질내 주사는 CoL1A1 및 CoL3A1의 발현과 유의하게 연관되어 콜라겐 형성이 자극되었음을 나타냅니다.또한 VVA 증상이 크게 감소했으며 환자 만족도와 성기능 점수가 크게 향상되었습니다.그러나 질 점막의 총 두께는 크게 변하지 않았습니다.
VVA(Vulva-vaginal atrophy)는 에스트로겐 결핍의 일반적인 결과 중 하나이며 특히 폐경 이후에 발생합니다[1,2,3,4].건조, 자극, 가려움증, 성교통 및 재발성 요로 감염을 비롯한 여러 임상 증후군이 VVA와 관련되어 있으며 이는 여성의 삶의 질에 상당한 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다[5].그러나 이러한 증상의 시작은 미묘하고 점진적일 수 있으며 다른 갱년기 증상이 가라앉은 후에 명백해지기 시작합니다.보고에 따르면 폐경 후 여성의 최대 55%, 41% 및 15%가 질 건조, 성교통 및 반복적인 요로 감염으로 고통받고 있습니다[6,7,8,9].그럼에도 불구하고 일부 사람들은 이러한 문제의 실제 유병률이 더 높다고 생각하지만 대부분의 여성은 증상으로 인해 의료 도움을 구하지 않습니다[6].
VVA 관리의 주요 내용은 생활 습관 변화, 비호르몬(예: 질 윤활제 또는 보습제 및 레이저 치료) 및 호르몬 치료 프로그램을 포함한 대증 치료입니다.질 윤활제는 주로 성교 중 질 건조증을 완화하는 데 사용되므로 VVA 증상의 만성 및 복잡성에 대한 효과적인 솔루션을 제공할 수 없습니다.이에 반해 질 보습제는 일종의 '생체접착제'로 수분 저류를 촉진할 수 있는 제품으로 정기적으로 사용하면 질 자극과 성교통을 개선할 수 있다고 보고되고 있다[10].그럼에도 불구하고 이는 전반적인 질 상피 성숙도 지수의 개선과는 관련이 없다[11].최근 몇 년 동안 질 갱년기 증상을 치료하기 위해 고주파와 레이저를 사용한다는 주장이 여러 번 있었습니다[12,13,14,15].그럼에도 불구하고 FDA는 이러한 절차의 사용이 심각한 부작용을 유발할 수 있음을 강조하면서 환자에게 경고를 발행했으며 이러한 질병의 치료에서 에너지 기반 장치의 안전성과 유효성을 아직 결정하지 못했습니다[16].여러 무작위 연구에 대한 메타 분석의 증거는 VVA 관련 증상을 완화하는 데 국소 및 전신 호르몬 요법의 효과를 뒷받침합니다[17,18,19].그러나 제한된 수의 연구에서 6개월 치료 후 이러한 치료의 지속적인 효과를 평가했습니다.또한 금기 사항과 개인적인 선택이 이러한 치료 옵션의 광범위하고 장기적인 사용을 제한하는 요소입니다.따라서 VVA 관련 증상을 관리하기 위한 안전하고 효과적인 솔루션이 여전히 필요합니다.
히알루론산(HA)은 질 점막을 비롯한 다양한 조직에 존재하는 세포외기질의 핵심 분자입니다.그것은 수분 균형을 유지하고 염증, 면역 반응, 흉터 형성 및 혈관 신생을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 글리코사미노글리칸 계열의 다당류입니다[20, 21].합성 HA 제제는 국소 젤 형태로 제공되며 "의료 기기"의 상태를 갖습니다.여러 연구에서 VVA와 관련된 신체적 및 성적 증상에 대한 HA의 영향을 평가했으며 유망한 결과를 얻었습니다[22,23,24,25].그러나 이러한 연구의 대부분은 국소 제제에 대한 증상 반응의 주관적인 평가에 초점을 맞추었습니다.그럼에도 불구하고 HA는 내인성 분자이며 표층 상피에 주입하면 가장 잘 작동하는 것이 논리적입니다.Desirial®은 질 점막 주사를 통해 투여되는 최초의 가교 히알루론산입니다.
이 전향적 이중 센터 파일럿 연구의 목적은 특정 교차 결합 히알루론산(DESIRIAL®, Laboratoires VIVACY)의 다점 질내 점막 주사가 여러 임상 및 환자 보고서의 핵심 결과에 미치는 영향을 조사하고 평가하는 것입니다. 평가 평가의 타당성 이러한 결과.이 연구를 위해 선택된 종합적인 결과에는 Desirial® 주사 8주 후의 질 점막 두께, 조직 재생의 바이오마커, 질 식물상, 질 pH 및 질 건강 지수의 변화가 포함되었습니다.우리는 성기능의 변화와 같은 시점의 VVA 관련 증상의 보고율을 포함하여 여러 환자가 보고한 결과를 측정했습니다.연구가 끝나면 환자의 전반적인 개선 인상(PGI-I) 척도를 사용하여 환자 만족도를 평가했습니다.
연구 집단은 질 불편 및/또는 질 건조에 따른 성교통의 증상으로 폐경 클리닉에 의뢰된 폐경 후 여성(폐경 후 2-10세)으로 구성되었습니다.여성은 18세 이상, 70세 미만이어야 하며 BMI가 35 미만이어야 합니다.참가자는 2개의 참여 단위(프랑스 Nîmes(CHRU)의 Centre Hospitalier Régional Universitaire 및 프랑스 Perpignan의 Karis Medical Center(KMC)) 중 하나에서 왔습니다.여성은 건강 보험 플랜의 일부이거나 건강 보험 플랜의 혜택을 받고 8주의 계획된 후속 기간에 참여할 수 있음을 알고 있는 경우 자격이 있는 것으로 간주됩니다.당시 다른 연구에 참여한 여성은 모집 대상이 아니었다.≥ 2기 골반첨부 장기 탈출증, 복압성 요실금, 질염, 외음질 또는 요로 감염, 출혈성 또는 종양성 생식기 병변, 호르몬 의존성 종양, 원인을 알 수 없는 생식기 출혈, 재발성 포르피린증, 조절되지 않는 간질, 심장 전도 장애, 재발성 협심증 , 류마티스열, 과거 외음부 또는 비뇨부인과 수술, 지혈 장애, 비후성 반흔 형성 경향이 배제 기준으로 고려되었다.항고혈압제, 스테로이드성 및 비스테로이드성 소염제, 항응고제, 주요 항우울제 또는 아스피린, HA, 만니톨, 베타딘, 리도카인, 아미드와 관련된 알려진 국소 마취제를 복용하는 여성 또는 이 약의 부형제에 알레르기가 있는 여성은 다음과 같습니다. 이 연구에 적합하지 않은 것으로 간주됩니다.
기준선에서 여성은 여성 성 기능 지수(FSFI)[26]를 작성하고 VA 증상(성교통, 질 건조증, 질 찰과상 및 생식기 가려움증)과 관련된 정보를 수집하기 위해 0-10 시각 아날로그 척도(VAS)를 사용하도록 요청받았습니다. ) 정보.중재 전 평가에는 질의 임상 평가를 위한 Bachmann VHI(질 건강 지수)[27], 질 식물상 평가를 위한 Pap smear 및 질 점막 생검을 사용하여 질의 pH 확인이 포함되었습니다.계획된 주사 부위와 질 구멍 근처의 질 pH를 측정합니다.질 식물군의 경우 Nugent 점수[28, 29]는 질 생태계를 정량화하는 도구를 제공하며, 여기서 0-3, 4-6 및 7-10점은 각각 정상 식물상, 중간 식물상 및 질염을 나타냅니다.질 식물상의 모든 평가는 님에 있는 CHRU의 세균학과에서 수행됩니다.질 점막 생검을 위해 표준화된 절차를 사용합니다.계획된 주사 부위에서 6-8mm 펀치 생검을 수행하십시오.기저층, 중간층, 표층층의 두께에 따라 조직학적으로 점막 생검을 평가하였다.생검은 또한 RT-PCR 및 프로콜라겐 I 및 III 면역조직 형광을 콜라겐 발현을 위한 대리물로 사용하고 증식 마커 Ki67의 형광을 점막 유사분열 활성을 위한 대리물로 사용하여 COL1A1 및 COL3A1 mRNA를 측정하는 데 사용됩니다.유전자 테스트는 BioAlternatives 연구소(1bis rue des Plantes, 86160 GENCAY, France)에서 수행합니다(요청 시 동의 가능).
기준선 샘플 및 측정이 완료되면 표준 프로토콜에 따라 2명의 숙련된 전문가 중 한 명이 가교 HA(Desirial®)를 주입합니다.Desirial® [NaHa (sodium hyaluronate) cross-linked IPN-Like 19 mg/g + mannitol (antioxidant)]은 일회용이며 사전 포장된 주사기(2 × 1 ml)에 포장된 비동물성 HA 겔입니다. ).여성의 점막 내 주사에 사용되는 Class III 의료 기기(CE 0499)로 생식기 부위 점막 표면의 생체 자극 및 수분 공급에 사용됩니다(Laboratoires Vivacy, 252 rue Douglas Engelbart-Archamps Technopole, 74160 Archamps, France).약 10회 주사, 각 70-100µl(총 0.5-1ml), 후방 질벽의 삼각형 영역에서 3-4개의 수평선에 수행됩니다. 벽과 2cm 위의 정점( 그림 1).
학업 종료 평가는 등록 후 8주로 예정되어 있습니다.여성에 대한 평가 매개변수는 기준선과 동일합니다.또한 환자는 전반적인 인상 개선(PGI-I) 만족도 척도[30]를 완료해야 합니다.
사전 데이터의 부족과 연구의 파일럿 특성을 고려할 때 공식적인 사전 표본 크기 계산을 수행하는 것은 불가능합니다.따라서 총 20명의 환자의 편리한 표본 크기는 두 참여 단위의 능력을 기반으로 선택되었으며 제안된 결과 기준의 합리적인 추정치를 얻기에 충분했습니다.통계분석은 SAS 소프트웨어(9.4; SAS Inc., Cary NC)를 이용하여 수행하였으며 유의수준은 5%로 설정하였다.연속형 변수는 Wilcoxon 부호 순위 검정을, 범주형 변수는 McNemar 검정을 사용하여 8주차의 변화를 검정했습니다.
연구는 Comité d'ethique du CHU Carémeau de Nimes(ID-RCB: 2016-A00124-47, 프로토콜 코드: LOCAL/2016/PM-001)의 승인을 받았습니다.모든 연구 참가자는 유효한 서면 동의서에 서명했습니다.2회의 연구 방문 및 2회의 생검에 대해 환자는 최대 200유로의 보상을 받을 수 있습니다.
2017년 6월 19일부터 2018년 7월 5일까지 총 20명의 참가자가 모집되었습니다(CHRU의 환자 8명, KMC의 환자 12명).선험적 포함/제외 기준을 위반하는 합의는 없습니다.모든 주입 절차는 안전하고 건전했으며 20분 이내에 완료되었습니다.연구 참가자의 인구통계학적 및 기준선 특성은 표 1에 나와 있습니다. 기준선에서 여성 20명 중 12명(60%)이 증상(호르몬 6명 및 비호르몬성 6명)으로 치료를 사용한 반면 8주차에는 2명의 환자만 사용했습니다. (10%) 여전히 이와 같이 취급되었습니다( p = 0.002).
임상 및 환자 보고 결과의 결과는 표 2 및 표 3에 나와 있습니다. 1명의 환자는 W8 질 생검을 거부했습니다.다른 환자는 W8 질 생검을 거부했습니다.따라서 19/20 참가자는 완전한 조직학 및 유전자 분석 데이터를 얻을 수 있습니다.D0와 비교하여 8주차에 질점막의 전체 두께 중앙값에는 차이가 없었습니다. 그러나 기저층 두께 중앙값은 70.28 마이크론에서 83.25 마이크론으로 증가했지만 이 증가는 통계적으로 유의하지 않았습니다(p = 0.8596).처리 전과 후에 procollagen I, III 또는 Ki67의 형광에는 통계적 차이가 없었다.그럼에도 불구하고, COL1A1 및 COL3A1 유전자 발현은 통계적으로 유의하게 증가하였다(각각 p = 0.0002 및 p = 0.0010).통계적으로 유의한 변화는 없었지만 Desirial® 주입 후 질내 세균총의 경향을 개선하는 데 도움이 되었습니다(n = 11, p = 0.1250).유사하게, 주사 부위(n=17) 및 질 천문(n=19) 근처에서도 질 pH 값도 감소하는 경향이 있었지만 이 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(p=p=0.0574 및 0.0955)(표 2) .
모든 연구 참가자는 환자가 보고한 결과에 액세스할 수 있습니다.PGI-I에 따르면 1명의 참가자(5%)는 주사 후 변화가 없다고 보고한 반면 나머지 19명의 환자(95%)는 다양한 개선 정도를 보고했으며 그 중 4명(20%)은 약간 나아졌다고 보고했습니다.7(35%)이 더 좋고 8(40%)이 더 좋습니다.보고된 성교통, 질 건조증, 생식기 가려움증, 질 찰과상 및 FSFI 총점뿐만 아니라 욕망, 윤활, 만족도 및 통증 차원도 유의하게 감소했습니다(표 3).
이 연구를 뒷받침하는 가설은 질의 후벽에 Desirial®을 여러 번 주사하면 질의 점막이 두꺼워지고 질의 pH가 낮아지고 질의 식물상이 개선되고 콜라겐 형성이 유도되고 VA 증상이 개선된다는 것입니다.우리는 모든 환자가 성교통, 질 건조, 질 찰과상 및 생식기 가려움증을 포함하여 상당한 개선을 보고했음을 입증할 수 있었습니다.VHI 및 FSFI도 크게 개선되었으며 증상을 조절하기 위해 대체 요법이 필요한 여성의 수도 크게 감소했습니다.이와 관련하여 처음에 결정된 모든 결과에 대한 정보를 수집하고 모든 연구 참가자에게 중재를 제공할 수 있습니다.또한 연구 참가자의 75%가 연구 종료 시 증상이 개선되거나 훨씬 더 좋아졌다고 보고했습니다.
그러나 기저층의 평균 두께가 약간 증가했음에도 불구하고 질 점막의 총 두께에 대한 유의한 영향을 입증할 수 없었다.우리 연구는 질 점막 두께 개선에 대한 Desirial®의 효과를 평가할 수 없었지만 CoL1A1 및 CoL3A1 마커의 발현이 D0에 비해 W8에서 통계적으로 유의하게 증가했기 때문에 결과가 관련이 있다고 믿습니다.콜라겐 자극을 의미합니다.그러나 향후 연구에서 사용을 고려하기 전에 고려해야 할 몇 가지 문제가 있습니다.첫째, 총점막두께의 개선을 입증하기에는 8주간의 추적기간이 너무 짧은가?후속 조치 시간이 더 길다면 기본 계층에서 식별된 변경 사항이 다른 계층에서 구현되었을 수 있습니다.둘째, 점막층의 조직학적 두께가 조직 재생을 반영하는가?질 점막 두께의 조직학적 평가는 기저 결합 조직과 접촉하는 재생 조직을 포함하는 기저층을 반드시 고려하지는 않습니다.
우리는 적은 수의 참가자와 선험적 공식 표본 크기의 부족이 우리 연구의 한계임을 이해합니다.그럼에도 불구하고 둘 다 파일럿 연구의 표준 기능입니다.이러한 이유로 우리는 우리의 연구 결과를 임상적 타당성 또는 무효성에 대한 주장으로 확장하는 것을 피합니다.그러나 우리 작업의 주요 이점 중 하나는 여러 결과에 대한 데이터를 생성할 수 있다는 것입니다. 이는 향후 결정론적 연구를 위한 공식 표본 크기를 계산하는 데 도움이 될 것입니다.또한 파일럿을 통해 채용 전략, 이탈률, 샘플 수집 가능성 및 결과 분석을 테스트할 수 있으며, 이는 추가 관련 작업에 대한 정보를 제공합니다.마지막으로 객관적인 임상 결과, 바이오마커, 검증된 방법을 사용하여 평가한 환자 보고 결과를 포함하여 우리가 평가한 일련의 결과가 우리 연구의 주요 강점입니다.
Desirial®은 질 점막 주사를 통해 투여되는 최초의 가교 히알루론산입니다.이 경로를 통해 제품을 전달하기 위해서는 제품의 흡습성을 유지하면서 전문화된 조밀한 결합 조직에 쉽게 주입될 수 있도록 제품의 유동성이 충분해야 합니다.이것은 겔 분자의 크기와 겔 가교 수준을 최적화하여 낮은 점도와 탄성을 유지하면서 높은 겔 농도를 보장함으로써 달성됩니다.
많은 연구에서 HA의 유익한 효과를 평가했으며, 대부분은 비열등성 RCT이며 HA를 다른 형태의 치료(주로 호르몬)와 비교합니다[22,23,24,25].이 연구에서 HA는 국소적으로 투여되었습니다.HA는 물을 고정하고 운반하는 매우 중요한 능력을 특징으로 하는 내인성 분자입니다.나이가 들어감에 따라 질 점막의 내인성 히알루론산의 양이 급격히 감소하고 그 두께와 혈관화도 감소하여 혈장 삼출과 윤활이 감소합니다.이 연구에서 우리는 Desirial® 주사가 모든 VVA 관련 증상의 상당한 개선과 관련이 있음을 입증했습니다.이러한 결과는 Berni et al.에 의해 수행된 이전 연구와 일치합니다.Desirial® 규제 승인의 일부로(공개되지 않은 보충 정보)(추가 파일 1).비록 추측에 불과하지만, 이러한 개선은 질 상피 표면으로의 혈장 전달을 회복할 가능성에 부차적이라는 것이 합리적입니다.
가교 HA 젤은 또한 I형 콜라겐과 엘라스틴의 합성을 증가시켜 주변 조직의 두께를 증가시키는 것으로 나타났습니다[31, 32].우리 연구에서 우리는 치료 후 procollagen I과 III의 형광이 크게 다르다는 것을 증명하지 못했습니다.그럼에도 불구하고, COL1A1 및 COL3A1 유전자 발현은 통계적으로 유의하게 증가하였다.따라서 Desirial®은 질의 콜라겐 형성에 자극 효과가 있을 수 있지만 이러한 가능성을 확인하거나 반박하기 위해서는 더 긴 추적 관찰이 필요한 대규모 연구가 필요합니다.
이 연구는 향후 표본 크기 계산에 도움이 될 여러 결과에 대한 기준 데이터와 잠재적 효과 크기를 제공합니다.또한, 이 연구는 다른 결과를 수집하는 가능성을 입증했습니다.그러나 이 분야의 향후 연구를 계획할 때 주의 깊게 고려해야 할 몇 가지 문제도 강조합니다.Desirial®은 VVA 증상과 성기능을 크게 개선하는 것으로 보이지만 작용 기전은 불분명합니다.CoL1A1과 CoL3A1의 유의미한 발현에서 알 수 있듯이 콜라겐 형성을 자극한다는 예비 증거가 있는 것으로 보인다.그럼에도 불구하고 procollagen 1, procollagen 3 및 Ki67은 유사한 효과를 얻지 못했습니다.따라서 향후 연구에서는 추가적인 조직학적 및 생물학적 마커를 탐색해야 합니다.
Desirial®(가교 HA)의 다점 질내 주사는 CoL1A1 및 CoL3A1의 발현과 유의하게 연관되어 있으며, 이는 이것이 콜라겐 형성을 자극하고 VVA 증상을 유의하게 감소시키며 대체 치료법을 사용함을 나타냅니다.또한 PGI-I 및 FSFI 점수에 따르면 환자의 만족도와 성기능이 유의하게 향상되었습니다.그러나 질 점막의 총 두께는 크게 변하지 않았습니다.
현재 연구 중에 사용 및/또는 분석된 데이터 세트는 합당한 요청이 있는 경우 해당 저자로부터 얻을 수 있습니다.
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게시 시간: 2021년 10월 26일